“僵尸”冠状病毒碎片可能是催生重症患者的元凶

为什么有些冠状病毒相对无害，而另一些则致命得令人难以置信，这仍然是一个谜。一些答案在于每种病毒在进入人体细胞时所使用的蛋白质，但究竟是什么使得 SARS-CoV-2 在一些人身上如此严重，而在另一些人身上却无害，目前还不清楚。

由加州大学洛杉矶分校研究人员领导的一项令人印象深刻的新研究提出了一种新的假设，用以解释 SARS-CoV-2 的严重性。研究人员利用人工智能驱动的机器学习系统发现，SARS-CoV-2 在人体内被分解成碎片，这些病毒碎片与过度刺激免疫系统的内源性肽非常相似。这可能是导致疾病严重程度因人而异的重要原因。

"教科书告诉我们，病毒被消灭后，生病的宿主就'赢'了，不同的病毒片段可以用来训练免疫系统，以便将来进行识别，"通讯作者杰拉德-黄说。

但病毒的故事并非如此简单。病毒被免疫系统中和后，会被迅速分解或溶解成细小的碎片。人们通常认为病毒降解的这一阶段是无害的，但最近的研究表明，其中一些较小的病毒碎片可能会引发先天性免疫反应，从而导致与过度炎症相关的严重疾病。

为了在 COVID-19 大流行的背景下研究这一想法，研究人员追踪了 SARS-CoV-2 蛋白降解过程中可能产生的所有多肽组合。他们使用机器学习系统测量了所有这些潜在多肽的促炎特性，发现其中一些病毒片段与我们的免疫系统用来增强炎症反应的分子非常相似。

黄解释说："我们看到，被摧毁的病毒碎片的各种形式可以重新组合成这些具有生物活性的'僵尸'复合物。有趣的是，病毒碎片模仿的人类肽与类风湿性关节炎、银屑病和红斑狼疮有关，COVID-19的不同方面让人联想到这些自身免疫疾病。"

随后，研究人员将这些 SARS-CoV-2 病毒碎片与一种更无害的普通感冒冠状病毒（HCoV-OC43）碎片进行了直接比较。结果发现，OC43 病毒碎片与 SARS-CoV-2 病毒碎片对免疫系统的刺激完全不同。

更有趣的是，研究人员研究了这些 SARS-CoV-2 病毒片段刺激了哪些类型的基因表达。研究发现，这些新型肽引发的表达模式与完整病毒类似。

"基因表达结果的惊人之处在于，我们的实验中没有使用活性感染，"黄指出。"我们甚至没有使用整个病毒--而是只使用了大约0.2%或0.3%的病毒--但我们发现了这种令人难以置信的一致程度，这具有很强的暗示性"。

因此，这些发现可能在一定程度上解释了为什么 SARS-CoV-2 会比普通感冒冠状病毒引发更严重的疾病。但这项研究只能推测为什么病毒的影响因人而异。

研究人员在这里指出，每个人的酶效率都有显著的独特性，这可能就是为什么有些人甚至没有注意到自己患有 COVID，而有些人却最终在医院里挣扎的原因。从根本上说，我们每个人分解外来微粒的方式都不一样，而这些独特的差异可能就是我们病情轻重的原因。

研究人员在新研究中写道："......SARS-CoV-2的蛋白水解降解很可能是异质性的，因为不同宿主的酶效率显示出不同的模式，通常相差4倍到50倍，即使在单细胞水平，蛋白质表达也是'嘈杂'的。SARS-CoV-2的蛋白水解降解预计在宿主之间会有巨大差异，这也许可以解释为什么SARS-CoV-2的感染结果如此不同，从无症状宿主到死亡宿主不等"。

病毒碎片会在人体内滞留，造成长期的健康问题，这种观点还比较新。例如，在过去几年中，有新的证据显示流感病毒碎片会导致一些人长期肺部疾病。但这些发现对未来可能的治疗方法究竟意味着什么，目前还不得而知。

黄推测，有可能通过抑制某些负责将病毒分解成更有害成分的酶的作用来治疗 COVID 等疾病。当然，要做到这一点，还需要做更多的工作，系统地研究某些病毒片段究竟是如何产生的。

这项新研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。