以下文章来源于神经前研 ，作者 NR
系统与网络
百般碰壁还死不回头
到底是勇敢还是疾病？
Friedman et al., Cell
@图图
" 价值观 "
是一个出镜率颇高的词汇，经常被用于分手小短句，那么我们是如何形成自己的价值观呢？学习！我们通过学习评估面对一件事情不同的抉择带来的不同后果，根据已知指导未来的行为。比如说，小时候父母鼓励你干家务，洗完碗就奖励你一个小时的乐高时间；既洗碗又拖地的话，则会给你买你最喜欢的钢铁侠，那你肯定会撸起袖子加油干。但如果你把家里昂贵的高科技产品大卸八块报废了父母一个多月的工资，相信他们肯定会因此责罚你，拆几件就没收你几件心爱的玩具，那今后你定不会手痒痒乱拆家具了。所以在不同的环境下，前者属于多做多得，后者则是少做少错，我们潜移默化地学习到了面对不同的事情，怎样做才能最大程度规避风险获得利益。这种效价学习（valence-based
learning）对我们的生存至关重要。所以我们是如何完成这种学习的呢？
纹状体（striatum）是基底核（basal ganglia）中重要的信息输入输出结构，一旦出现紊乱就会导致多种运动和认知障碍，包括帕金森氏症和亨廷顿氏症（HD）等。纹状体内神经元密度较高的区域称为 " 纹状小体 "（Striasome），而将这些纹状小体隔开的部分称为 " 基质
"（Matrix），之前的研究指出纹状小体很可能与价值学习和做决定有关，但并不清楚在面对可能的奖励和惩罚对于学习如何抉择的过程上，它又扮演了什么角色。
- Friedman et al., Cell -
近日，来自麻省理工的科学家们发现纹状小体介导的神经环路是效价区别学习的关键，而年龄老化或 HD 都会削弱他的功能。首先，他们通过钙成像技术确认了效价学习与纹状小体有关，而非与基质有关。他们发现纹状小体可以编码学习中对喜爱和厌恶的区别，并且纹状小体的活动可以反映出小鼠的任务参与度。预测结果的效价及价值 -
参与越多，纹状小体活动越高，同时如果预期奖励越多，它的活动越强烈，相反预测的结果代价越高，它的活动则越消极。
接着，通过化学遗传抑制或增强纹状小体的活性则会相应的减少或促进小鼠的任务参与，进一步说明纹状小体的活动与小鼠的参与度是有因果关系的。然而纹状小体的活动会因为小鼠的学习状态而改变，在年老的或者学不会的小鼠中纹状小体的活动都会明显的降低，HD
模型的小鼠也如此。更深一步探索这条神经环路，研究者们发现经过效价学习的小鼠中含小清蛋白（parvalbumin-positive）的快闪中间神经元（fast-spiking interneurons，FSIs）到纹状小体神经元的投射联系明显增强，在计算建模中更加确定FSIs 可以调节纹状小体的信噪比，对效益区分学习至关重要。
所以爷爷奶奶辈们容易固执，学不会利益最大化很可能是因为他们的纹状小体在罢工。那么你又是为什么遍体鳞伤还一意孤行呢？
doi: 10.1016/j.cell.2020.09.060
为什么雌性交配过后就要多吃点
Hadjieconomou et al., Nature
母性繁殖后代需要补充能量，所以常常食欲大增胃口倍儿好。近几年，越来越多关于肠道 - 大脑之间的对话对维持能量平衡的重要性的研究在慢慢揭开生物体内状态是如何调节大脑功能的迷雾，但内在状态与肠胃神经支配之间又有什么不可言说的秘密呢？
近日来自伦敦帝国理工学院的科学家们通过对果蝇各式各样的肠神经元进行研究，发现与交配及繁殖后代这类活动有关的特殊肠支配神经元是维持繁殖过程中增加食物摄取行为的必不可少的幕后英雄。他们发现源于肠控脑下神经节（hypocerebral ganglion，HCG）和脑间部（pars
intercerebralis，PI）的中枢神经元可以支配果蝇的主要负责消化的肠道区域，包括前中肠和类胃嗉囊。他们认为在成熟果蝇中，所有的食物都会途经嗉囊，然后嗉囊就会通过化学及解剖层面上的多种神经支配进行下游的沟通。
随后，研究者们注意到位于 HCG 和 PI 的抑肌肽（myosuppressin，MS）阳性神经元可以直接调控嗉囊、后肠及雌性的生殖道，如果选择性地激活或抑制 Ms 神经元会通过控制神经肽产物相应地扩充果蝇的嗉囊或压制饥饿状态下的嗉囊扩张。之后，他们探索了嗉囊扩张的生理调节机制，有趣的是交配过的雌性果蝇通常比处女蝇或交配过的雄蝇有更大的嗉囊，这种现象伴随着交配过的雌性果蝇体内更多的 Ms
神经肽释放、Ms 神经元内更多的钙离子积累和钙振荡幅度降低。因为雌果蝇在交配后体内的类固醇和肠内分泌激素都会上升，所以他们认为这类激素可以将交配信息告诉 Ms 神经元然后调节神经元活性从而控制神经肽释放，并且 Ms 控制的嗉囊扩张可以通过增加吸力而促进食物的摄取，这将对交配过后的雌性繁殖起到重要的基础支持。如果破坏这一适应性神经调节，则很可能会导致雌性的不育或者增重。
doi: 10.1038/s41586-020-2866-8
法国料理还是川味火锅？
海马帮你决定
Dombrovski et al., Nat. Commun.
@Veronica
作为一名资深吃货，你是否常常面对这样的灵魂拷问：去新开的一家法国餐厅试试运气，还是去经常光顾的评分不错的川菜馆？川菜馆自然不会让你失望，但你却因此错过了更美味的法国料理。若要决定尝试新餐厅，又可能让这你的顿饭难以下咽，那你到底如何抉择？
这个问题就是著名的探索（exploration）—利用（exploitation）两难困境。一方面我们想要探索新的目标，以获取超出预期的回报，一方面我们又厌恶未知，想要维持已知的、回报较高的决定。那么，大脑中是否有掌管处理探索 - 利用两难的区域？它们如何参与决策？
一群研究者设计了一个 "时钟任务"，在屏幕上显示一个虚拟时钟，时钟上的圆点会随着时间旋转 360 °，受试者可以通过按压按钮随时停止圆点的旋转，旋转停止后，屏幕会显示受试者获得了一个基于统计概率的回报分数。受试者并不知道不同分数出现的概率，只能通过探索最终找到最大化回报的决策行为。在这个任务里，有两种情况下最大化回报决策是可以学习的：IEV 随着时间推移，期望值不断增加（increasing
expected value），DEV 则期望值不断降低（decreasing expected value），也就是说，从统计上来看，在 IEV 情况下越晚按压按钮则获得的分数越高， DEV 反之。每一次试验中受试者反应时间的改变（response time swings，RT swings）反应了不同的探索程度（exploration magnitude）。
- Dombrovski et al., Nat. Commun. -
研究者发现，表现高于平均水平的受试者在 IEV, DEV 两种情况下，一开始反应时间的改变（RT
swings）很大，之后则慢慢降低，最终分别停留在一个特定的反应时间，说明这一类受试者在初始阶段会不断探索，摸清规律后便遵循自己的判断做出分数最大化决策，不再大幅改变反应时间。而表现低于平均水平的受试者，则一直在不停的随机选择反应时间，他们反应时间的改变始终保持很高的水平，而且从来不会停留在一个特定的反应时间，即这一类受试者没有分数最大化决策。
接着，研究者结合一种计算机强化学习模型 SCEPTIC ( Exploration/Exploitation of Temporal Instrumental Contingencies ) 和功能性磁共振（fMRI），发现前侧海马区（anterior hippocampus, AH）和后侧海马区（posterior hippocampus,
PH）在功能上分别掌管着天平的两端：前侧海马区响应 " 利用 " ——整体最大值（global value maximum），后侧海马区则响应 " 探索 " ——当时当地的奖赏预测误差 ( reward predication error, RPE )
。如果统计海马区前后侧响应和反应时间的关系，结果显示前侧海马区对整体最大值响应活跃的受试者，更倾向于选择接近最大值决策的反应时间，而后侧海马区对 RPE 响应活跃的受试者，则更倾向于不断改变反应时间。值得说明的是，后者并没有比前者获得的分数更少——好比前者更接近 " 利用性人格 "，后者则更像是 " 探索型人格 "，两种人格与智商无关。
图注：海马区前侧（Anterior, A）和后侧（Posterior, P）分别响应整体最大值决策（Entropy（reversed））和奖赏预测误差（RPE）
—
Dombrovski et al., Nat. Commun.
最后，研究者利用反卷积算法分析了每一次试验中最大值决策（即该试验能得到最大回报分数的反应时间）前后的海马区实时响应变化。有趣的是，当虚拟时钟上的圆点旋转到接近最优反应时间的时候，前侧海马区的活跃程度增强了，而在最优反应时间过去以后，它的活跃程度也相应下降了，而后侧海马区并没有相应的实时变化。这进一步说明，前侧海马区——而不是后侧海马区——与整体最大化决策有密切的关系。
你属于更倾向 " 探索 " 还是更倾向 " 利用 " 的人？再问问你的海马：今天想好吃什么了吗？
doi: 10.1038/s41467-020-18864-0
疾病与治疗
25 区太兴奋，
对于威胁的响应要遭殃？
Alexander et al., Nat. Commun.
@肖本
第 14 期 Paper Alert 曾介绍过认知和情绪的 " 中间人 "，布罗德曼 32 区（Brodmann area 32）。本期讨论的则是介绍" 中间人 " 输入的 25 区，也称膝下前扣带回皮层（subgenual anterior cingulate
cortex，sgACC）：抑郁症和焦虑症患者的这一区域往往会过度兴奋。来自剑桥大学的研究团队以狨猴（marmoset）为模型，探究 sgACC 在调控心脏活动、处理或学习外界威胁等方面的作用。他们通过精确的颅内微量灌注（microinfusion）来过度激活 sgACC，借助条件反射（conditioned threat）和入侵者实验（intruder
test）来引入威胁，并观察行为、心血管乃至脑活动等一系列指标的变化。
在没有情绪刺激的环境中给药后，猴子们的心率会普遍增加，而心率变化则减少了。心率分析显示，这些变化源自交感神经系统（sympathetic nervous system）与迷走神经（vagal nerve）二者活动比例的变化，与情绪或焦虑障碍中可能表现出来的心血管变化类似。在条件反射训练中，猴子们警觉地扫视（vigilant
scanning）的基线频率增加了，或许反映了对于威胁的泛化（generalisation）。同时，消弱效应（extinction）在行为和生理层面均有减弱。该团队认为，这些结果反映了过度活跃的 sgACC 与对压力的不良响应（maladaptive responses to stress）之间的关系。
- Alexander et al., Nat. Commun. -
部分猴子还接受了正电子扫描：过度激活 sgACC 后，它们会在机器旁完成一系列行为实验，随后在麻醉条件下接受扫描。除却 sgACC 外，活动一并增加的结构还有杏仁核（amgydala）、下丘脑（hypothalamus）和颞叶联合皮层（temporal association cortex），而前额叶前端的 9 区、与认知控制息息相关的背外侧前额叶（dorsolateral
PFC，dlPFC）以及 13 区和尾状核（caudate）处的活动都减弱了。
最后，研究人员们刻画了猴子们在人类入侵者出现时产生的焦虑反应。他们发现，在该与威胁相关的情景下，氯胺酮（ketamine）并不能缓解过分活跃的 sgACC 所带来的影响。该团队曾在狨猴上观察到，氯胺酮可以缓解被钝化的（blunted）预期行为（anticipatory behaviour），因此这一结果反映了氯胺酮潜在的症状特异性。
doi: 10.1038/s41467-020-19167-0
把小胶质细胞和中间神经元
放在一起养，探秘精神分裂症
Park et al., Nat. Neurosci.
精神疾病或许在母胎中就开始 " 蛰伏 " 了：母亲怀胎时的炎症反应可以增加精神分裂症（schizophrenia）的风险。被激活的小胶质细胞（microglia）与中枢神经系统中的免疫反应密切相关，而皮层中间神经元（cortical interneuron cIN）活动的改变或可释部分精神分裂症患者中的异常。那么，小胶质细胞是否能影响发育中的 cIN
呢？近日，一项研究在得到共同培养（co-culture）的人类细胞中探索了这个问题。
研究团队取得了来自健康对照组和精神分裂症患者的人工诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC），并得到了高度富集的 cIN。他们将这些细胞与已激活或未激活的小胶质细胞共同培养并进行对比，模拟胎中的炎症反应。转录组的数据显示，cIN 中确有炎症基因的上调，例如 CTGF 和 THBS1 这二者。随后，他们按照不同的通路分析转录情况的改变，并发现cIN
的主要异常集中在代谢通路上。果然，他们观察到，线粒体的基线以及最大呼吸水平均显著下降，而这种异常在一定程度上可以通过正常 cIN 中 CTGF 和 THBS1 的过表达而复现。相应地，cIN 的树状分支情况（arborization）、突触发生能力乃至 GABA 释放等功能均有所恶化。随后，研究人员试图用 IL-17 复制小胶质细胞对 cIN 的影响，但并没有成功，且 IL-17
与小胶质细胞所激发的变化并不尽相同，说明了cIN 炎症反应的特异性。同时，对比健康对照组和患者组 cIN 的转录情况，他们则发现二者受小胶质细胞影响的基因只有部分重合（包括 CTGF 和 THBS1 ），指向了二者的差异性。另外，谷氨酸能的神经元（glutamatergic neurones）以及精神分裂症患者的 iPSC 并不会在与小胶质细胞共同培养后产生类似的代谢问题。
急性的炎症过后，神经元是否可以 " 复原 " 呢？这一问题对于探究精神疾病背后可能的免疫机理至关重要。离开小胶质细胞、在正常的培养基生长七天后，来自精神分裂症患者细胞系的 cIN 没有恢复原样，而是保留了代谢上的问题。相比之下，健康对照组的 cIN 中有异常表达的基因只和激素水平以及细胞激活相关。二者中，也只有患者系的 cIN 持续保有呼吸和 ATP
生产方面的问题。研究人员表示，由此可见，精神分裂症患者基因组中的特征会影响他们对环境中风险因素的响应情况，先天与后天在此交互。最后，他们还指出，他们的工作构建了一个可以用来探究潜在治疗靶点的新平台。
doi: 10.1038/s41593-020-00724-1
" 随机应变 "：一个孤独症的
发展模型能告诉我们什么
Crawley et al., PLOS Bio
@狗尾巴花
灵活的行为模式是我们适应环境、顺利生存的重要前提；行为模式异常常被用作重要的临床诊断标准，比如，刻板、重复行为就是孤独症的主要症状之一。随机应变的能力往往与学习方式相关，典型（或者说正常）的个体可以根据外界的反馈及时调整过往经验，从而取得最大利益；而研究行为模式异常的个体，如孤独症患者，则可以加深我们对人类学习模式的理解。然而，此前对于孤独症患者的认知灵活性研究无法得出一致结论，其原因可能在于：1）研究对象年龄组的限制，单一年龄组或多个小样本年龄组；2）使用的测试过分强调失误得分，未能直接研究控制行为的学习（learning）。
为了填补这一空白，研究人员依托欧盟的孤独症研究项目（European Autism Interventions — A Multicentre Study for Developing New Medications，EU-AIMS），在欧洲的 6 个中心收集了 321 名孤独症患者和 251 名正常发育个体的实验信息。这些个体的智商（IQ）得分在 74 到 148 之间，分为儿童（6-11
岁）、青少年（12-17 岁）和成人（18-30 岁）三组。研究使用了概率反转学习（probabilistic reversal learning）范式，需要个体在不确定的环境中寻找规律并保持灵活，以争取最多奖励。
- Crawley et al., PLOS Bio -
图 A 解释了实验的流程，参与者使用电脑上的 4 个箭头键选择黄色或者蓝色图案，得到正向的绿色笑脸反馈或者负面的红色苦脸反馈，且伴随着不同的声音。试验（trials）的顺序是伪随机（pseudorandom）的，在整个实验的中途会有一次反转，即原本能得到正向反馈的选项变成得到负面反馈，原本得到负面反馈的选项改为得到正向反馈。在此基础上，正向奖励和负面惩罚的不是固定的，而有 80:20
的概率，即在实验第一个阶段（图 B Acquisition 段），黄色选项有 80% 的概率得到奖励，蓝色则有 20%；在实验第二个阶段（图 B Reversal 段）则反之。如此设计增加了情况的不确定性，允许研究人员记录被试的行为灵活性和背后的学习机制。图 C 记录了所有被试的实验结果，黑色实线是他们的平均表现，与图 B 对照即可观察人们的学习机制。
研究人员采取了计算建模的方式，比较了各年龄组（儿童 vs 青少年 vs 成年）和诊断组（典型发育人群 vs 孤独症患者）的行为模式，发现：1）无论诊断如何，年长者比年幼者表现更好，对反馈更敏感；2）孤独症患者的测试表现低于典型发育人群，说明其行为的灵活性较低；3）孤独症患者的表现较差可能与其在每一个年龄段对主要学习机制（dominant learning
mechanism）的异常使用有关；4）在成年孤独症患者中，持续动作（perseveration）与重复刻板行为相关。
这项研究的结果强调了发展框架（developmental
framework）在（不）灵活行为研究中的重要性，第一次指出孤独症患者与正常人群的学习机制都会随年龄变化，且变化的方式是相似的。此外，研究人员认为，孤独症患者的认知灵活性不足与他们学习机制的低效有关：尽管孤独症儿童和成年人的学习速度都比对照组快，但在不确定的情况下（奖惩以一定概率出现），快速学习反而不利于他们忽视干扰，掌握真正的规律；并且，孤独症患者容易执着于已有经验，对新的经验不够重视，以致在奖惩机制
" 逆转 " 时无法快速学习和切换至新规律，导致刻板行为的出现。
除了上述结果，文章还提供了详细的模型和参数介绍，以及有关青少年组的研究结果，有兴趣可以移步原文查看。
这项研究在样本量和年龄跨度上优于此前的研究，却依然局限于 6 至 30 岁，研究结果亦无法直接扩展幼童和更年长的成年人。此外，考虑到孤独症患者群体极高的异质性（个体与个体之间差别较大），队列研究（研究同期群组的 " 切片 "，而非跟踪同一批人的发展）能否可靠地反映孤独症群体学习机制的发展变化有待商榷。
诚如文章作者所言：后续的重复研究极为重要，该研究中的所有结果尚需通过可重复性检验。
doi: 10.1371/journal.pbio.3000908
同为孤独症，
不同模型表现不同
Han et al., Molecular Autism
孤独症是一种异质性很高的神经发育障碍，尽管都以社交障碍和刻板重复行为为主要症状，个体之间区别较大。
近年来，科学家已经发现了许多与孤独症有关的基因，其中不少负责编码突触蛋白，比如 Shank 家族蛋白（Shank1，Shank2，Shank3）。动物模型中，Shank2 和 Shank3 基因敲除（knock-out，KO）/ 敲入（knock-in，KI）模型为人脑的 "Shank 致病说（Shankopathies）" 提供了大量富有说服力的证据；并且，Shank2 和 Shank3
模型小鼠的行为表现也不相同，可能能够解释孤独症的高异质性。此前的研究虽然观察到了 Shank2 和 Shank3 小鼠的社会支配（social dominance）行为不同，也发现了几种受到影响的突触，却缺少对两种模型的社会合作（social cooperative）行为的研究。这项研究旨在填补这一空白。
研究人员使用了两个行为学测试（图 a），发现 Shank2 变异小鼠的社会支配行为显著高于对照组，更有侵略性，但 Shank2 基因与社会合作行为的关联并不明确；与之相对，Shank3 变异小鼠在社交活动中更为柔顺（submissive），无论是支配行为还是合作行为都比较少（图 b，c，d，e）。两种模型小鼠的社交记忆都是正常的。
- Han et al., Molecular Autism -
然而，在社交刺激后对小鼠的大脑进行切片观察时，研究人员发现两个模型小鼠都表现出内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex）神经元兴奋性突触传递（excitatory synaptic transmission）的减少；说明社会支配行为或许有其他的调控机制。与此同时，社会合作行为的分子和细胞机制尚未明确。但在 Shank3 模型小鼠中，不同的社交经历导致了不同的神经元活动
/ 抑制（图 e，g：x 轴为 c-Fos 蛋白密度，y 轴为不同脑区缩写），或许能对未来的研究有一些启发。
综上，该研究发现，不同的孤独症模型（Shank2 和 Shank3 基因敲除小鼠）会展现出不同的复杂社交行为模式，包括社会支配和社会合作行为的不同。与此同时，特定脑区的神经元活动的不同或许能解释其社交行为的异常，但背后的具体细胞 / 分子机制尚未可知。
考虑到孤独症的性别差异（男性患者多于女性），这项实验仅使用了雄性小鼠，也因此限制了结论的推广。除此之外，实验中特定的行为范式、特定的脑区和特定的动物模型都限定了实验结果的使用范围，更多的重复实验和推广实验无疑是必要的。
doi: 10.1186/s13229-020-00392-9
其余要闻
新冠病毒 | 新闻短报
@阿莫東森
Nature：D614G 变异能增加新冠病毒的适应性
随着新冠疫情演变，许多种类的新冠病毒都携带了 D614G 变异。利用金仓鼠进行的试验表明，刺蛋白（Spike protein）D614G 变异后的新冠病毒在上呼吸道的浓度更高，更利于病毒的传染。
Cell：基因组研究发现新冠病毒感染的重要宿主因子
全基因组 CRISPR 敲除和 RNA 干扰实验表明，新冠病毒感染宿主时利用的重要宿主因子包括各个 ATP 酶、Retromer、Commander 和 Arp2/3 complex。
Science：新冠抗体能持续数月
纽约伊坎西奈山医学院的 Cordon-Cardo 和 Wajnberg 团队发现，大部分经历过轻、中度新冠病毒感染的患者（n = 30082，大部分 = 90% 以上），体内的新冠 IgG 抗体都能持续五个月以上。
Cell：轻症与中、重症新冠肺炎患者的血液样本差异巨大
华盛顿大学生物工程系的 James Heath 团队通过分析 139 份不同症状程度的新冠肺炎感染患者血液样本，发现了轻症和中、重症患者血液样本中的巨大不同。对比轻症患者，中、重症患者的血液样本中有非常多的炎症分子，且血液中的营养物质剧烈下降；一些在轻症患者血液中不存在或较少的免疫细胞类型，在中、重症患者的样本内大量存在。
编者：阿莫東森、Veronica、图图、狗尾巴花、肖本
编辑：阿莫東森 | 排版：光影
封面：纪善生
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