两个领域的碰撞！Science之后“科研女神”再发Nature！

▲第一作者：Benjamin J. Shields

通讯作者：Ryan P. Adams，Abigail G. Doyle

通讯单位：Princeton University

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03213-y

背景介绍

优化反应是合成化学的基础，从优化收率到选择制备候选药物的条件。同样，参数优化在人工智能中无处不在，从调整虚拟个人助理到培训社交媒体和产品推荐系统。贝叶斯优化是一种基于迭代响应面的全局优化算法，在机器学习模型的调整方面表现出了优异的性能。近年来，贝叶斯优化方法在化学中也得到了广泛的应用，但其在合成化学反应优化中的应用和评价尚未见报道。

本文亮点

1. 本文报告了一个贝叶斯反应优化框架和一个开源软件工具的开发，它使化学家能够轻松地将最先进的优化算法集成到他们的日常实验室实践中。

2. 作者收集了一个钯催化直接芳基化反应的大型基准数据集，对贝叶斯优化与人类反应优化决策进行了系统研究，并将贝叶斯优化应用于两个实际的优化工作。研究结果表明，贝叶斯优化在平均优化效率和一致性方面都优于人类决策。

3. 总的来说，在日常实验室实践中采用贝叶斯优化方法，可以通过更好地了解、数据驱动的决策来促进功能性化学物质的更有效合成。

图文解析

化学反应的优化是一项复杂、多维的挑战，需要评估各种反应参数，如底物、催化剂、试剂、添加剂、溶剂、浓度、温度和反应器类型(图1a)。然而，在实验室里，由于时间和材料的限制，实验室化学家在一个标准的优化过程中只能评估这些条件的一小部分。高通量实验(HTE)的进步扩展了实验能力，在有限的条件下收集几千个数据点。化学家通常通过查阅化学文献以寻找类似的反应，并根据经验、机理理解、经验数据和简单的启发式方法找出最具影响力的维度(即反应参数)来进行实验(图1b)。贝叶斯优化是一种不确定性引导的响应面方法，用于优化计算成本较高的目标函数。贝叶斯优化表现出了优异的性能，在许多情况下优于专业从业者和其他最先进的全局优化算法(图1c)。

▲图1 贝叶斯反应优化。

优化器的发展

为了满足实验设计，作者从文献中收集了反应数据，用于优化器的开发和评估(图2)。我们为Suzuki Miyaura(1)和Buchwald Hartwig反应(2a 2e)选择了钯催化的交叉偶联数据，其目标是在数百或数千个可能反应条件的组合集合中优化所需产品的收率。

▲图2 用于选择贝叶斯优化器参数的数据。

在建立了有效的获取和处理策略后，作者评估了平衡勘探和开发的各种获取函数的并行优化性能(图3)。总的来说，作者发现平行预期改善和Thompson抽样都提供了极好的表现，并且他们的平均结果在统计学上是不可区分的（所有六种反应的p>0.05）。

▲图3 反应优化中的勘探与开发平衡。

在贝叶斯优化框架为反应优化进行了调整后，作者下一步寻求在一个新的反应空间中统计测试其性能。因为钯催化的碳氢官能化不需要预官能化起始材料就能产生复杂性分子，在制药开发中获得了越来越多的关注。杂环的直接功能化反应是一种特别吸引人的反应，因为它们普遍存在于生物活性化合物中。然而，对于一个给定的杂芳烃底物的功能化往往需要改进反应条件，以达到最佳的反应活性和选择性。这里作者研究了咪唑的直接芳基化，以反应3为例(图4)。作者发现，在反应3的优化中，贝叶斯反应优化的平均表现优于人类专家。

▲图4 贝叶斯反应优化的统计验证。

在统计上验证了该方法后，下一步寻求进行真实的贝叶斯优化测试案例，以优化与药物开发相关的反应。在两个测试反应中，贝叶斯优化识别了一系列实验条件，其参数设置与标准条件有很大不同。此外，优化器提供了多种配置，这些配置在大多数维度上都有所不同，但提供了相同的良好结果。

▲图5 贝叶斯反应优化的应用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03213-y

值得一提的是，早在18年，Doyle和默克公司合作，利用机器学习预测化学反应，该成果发表于Science上。一直以来，Doyle致力于将机器学习应用于化学合成领域，以期望节约化学反应的发现和优化所大量消耗的时间、精力与物质资源。

作者简介

Abigail G. Doyle

Abigail G. Doyle普林斯顿大学教授，1980年出生于美国新泽西州普林斯顿。2002年获得哈佛大学化学与化学生物学博士学位。于2008年7月开始担任普林斯顿大学化学系助理教授，于2013年被提升为副教授，目前是A. Barton Hepburn化学教授。

Doyle课题组在有机化学，有机金属化学，物理有机化学和计算化学的界面上进行研究。目标是通过开发催化剂，催化反应和合成方法来解决有机合成中尚未解决的问题。应用机械和计算机辅助技术来分析这些反应，以发现可指导改进催化剂设计和发现新反应的一般原理。

课题组主页：

https://doyle.princeton.edu/

Ryan P. Adams

Ryan P. Adams，普林斯顿大学计算机科学教授

主页：

https://www.cs.princeton.edu/~rpa