端粒酶，肝癌的新潜在治疗靶点！

端粒酶激活是肝细胞癌（HCC）发展的最早事件。端粒长度（TL）受TERT（端粒逆转录酶）、TERC（端粒RNA组分）和多种蛋白组成的端粒复合物的调控。本研究旨在阐明肝癌发生过程中的端粒长度的变化及调控。

研究人员测量了1502位患者（978例HCC）肿瘤组织和非肿瘤组织的端粒长度，并通过基因组、外显子组、靶向或RNA测序分析了TERT变异和表达与肝癌的临床和分子特征的相关性。此外，还在26种细胞系和移植瘤小鼠模型中评估了抗TERT反义寡核苷酸（ASO）的临床前活性。

肝端粒长度与年龄、纤维化、男性和酒精摄入相关

年龄、肝纤维化、男性和过度酒精摄入都是肝端粒消耗的独立决定因素。具有长端粒的肝发展而来的HCC通常是具有祖细胞特征和BAP1突变的TERT野生型。相反，具有短端粒的肝发展而来的HCC多为非增殖型HCC，且多富集体系TERT启动子突变。

TERT过表达和长端粒与HCC侵袭相关

HCC可通过多种机制激活TERT表达使端粒长度稳定在5.7Kb，在一个较窄的生物学范围内，类似于非肿瘤肝脏。在肿瘤中，长端粒是强侵袭性HCC的特征，与G3转录亚型、TP53变异和预后不良相关。

抗TERT ASO的抗肿瘤活性

在HCC细胞系中，用反义寡核苷酸链沉默TERT在高增殖和分化不良的细胞中很有效。用反义寡核苷酸链处理了3-16周后，在12个细胞系中通过缩短端粒长度、DNA损伤和凋亡激活成功诱导细胞增殖停滞。反义寡核苷酸链在移植瘤小鼠模型中也获得了治疗效果。

总而言之，在HCC肿瘤发生过程中，端粒长度的维持是多样的，与肿瘤的进展和侵袭性相关。抗TERT ASO在HCC细胞系中的活性揭示了TERT的致瘤性和抗TERT ASO进入HCC临床试验的临床前基础。

原始出处：

Massih Ningarhari, et al. Telomere length is key to hepatocellular carcinoma diversity and telomerase addiction is an actionable therapeutic target. Journal of Hepatology. 20 November 2020.