《材料视野》综述：受生物启发的双网络水凝胶

【科研摘要】

近年来，模仿自然组织的特性和/或结构的双网络（DN）水凝胶的设计和合成蓬勃发展，克服了单网络水凝胶的机械性能瓶颈，并扩展了其在各个领域的潜在应用。已证明具有出色机械性能，出色的生物相容性和相当大的强度的此类生物启发性DN水凝胶是生物医学应用（如组织工程和生物医学）的有希望的候选者。最近，比利时根特大学Richard
Hoogenboom教授团队提供了生物启发的DN水凝胶的最新进展概述，定义为DN水凝胶模仿天然组织的特性和/或结构，例如各向异性结构的DN水凝胶，包括超韧的能量耗散DN水凝胶，到动态，可行的DN水凝胶。此外，作者讨论了生物启发性DN水凝胶在生物医学应用中的未来前景。相关论文以题为’’Bioinspired double network hydrogels: from covalent
double networkhydrogels via hybrid double network hydrogels to physical double networkhydrogels’’发表在《Materials Horizons》上。

【图文解析】

生命有机体在进化过程中不断进行适应，以通过发展独特的功能而在恶劣的环境中生存。此外，它们的功能是使用从原子级别到宏观级别的自下而上的方法构造的，并使用非常有选择性和高效的过程生成层次结构。一些海洋生物（例如海葵和水母）能够吸收大量水，同时保持其结构完整性并显示出显着的机械性能，这些性能可以通过各种外部刺激来控制。类似地，软的人体组织（例如韧带，腱，软骨和半月板）能够有效地消散并分布机械应力，同时经历大的变形。它们出色的承受如此大的变形的能力与其各向异性的机械行为有关，这些各向异性的机械行为是由微妙的可逆和/或非共价相互作用引起的。许多研究表明，这种可逆的增韧机制是基于牺牲性键以及凝胶状组织中有机成分内有序结构域的展开。因此，在合成水凝胶中引入牺牲键可以提供各种有吸引力的特性，例如各种应用所需的改进的韧性，机械强度，刺激响应性和回弹力。

在这篇综述中，作者讨论了这种生物启发的DN水凝胶在各个领域的设计，合成和应用，例如图1中突出显示的组织工程，软致动器和电子传感器。

图1.生物启发的DN水凝胶的应用潜力概述。

2.生物启发的DN水凝胶

在龚建萍及其同事对DN水凝胶的开创性工作之后，人们广泛接受了DN水凝胶的韧性和自修复能力是由于牺牲键以及在网络变形过程中可能断裂或展开的有机区域而产生的。在诸如活组织的生物材料中，并入的牺牲键大部分是可逆的和/或非共价键。这些牺牲性键的动态性质提供了具有高机械性能（例如非凡的韧性）和自修复能力的生物组织的通道。但是，人造材料中的牺牲键主要基于在变形过程中不可逆地断裂的共价键。自从17年前有关DN水凝胶的第一份报告以来，已经报道了各种基于DN原理的系统，这些系统大大扩展了DN水凝胶的工具箱（图2）。

图2.不同类型的生物启发水凝胶的示意图。

2.1共价双网络水凝胶

常规上，DN水凝胶是通过两步顺序聚合方法合成的。在第一步中，形成了由聚电解质（例如聚（2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸）（PAMPS））组成的共价交联的刚性和脆性网络。在第二步中，该网络在包含中性单体，引发剂和少量交联剂的溶液中完全溶胀，导致在第一网络内部形成松散交联的，柔软而灵活的网络。与相应的单个网络相比，这种方法导致DN水凝胶具有更高的机械性能（即极高的强度和韧性）。DN水凝胶的韧性与脆弱的第一网络的共价键的内部断裂有关，这会耗散能量并增强抗裂纹扩展性。

但是，使用强聚电解质作为牺牲性第一网络极大地限制了DN水凝胶在生物系统中的应用。为了克服这个问题，中岛等人开发了一种合成DN水凝胶的通用方法，其中牺牲网络是使用“分子支架”由中性聚合物组成的。通用合成策略涉及使用线性聚电解质链或离子胶束，将其引入第一个网络以增加复合中性凝胶的渗透压，从而导致高度溶胀，弱而脆的凝胶。在最后一步中，在存在膨胀的第一网络的情况下，通过聚合第二种前体溶液获得支架-DN（St-DN）水凝胶，然后除去聚电解质或离子胶束（图3）。

图3示意图表示聚电解质聚合物如何通过“分子支架”策略促进中性聚合物形成双网络水凝胶。

走向仿生共价DN水凝胶后，龚建萍及其同事最近开发了可抵抗多个机械应力循环的共价交联DN水凝胶（图4）。在这种情况下，使用DN水凝胶制备自生材料，该材料可以通过机械性转导来应对重复的机械应力。该策略基于共价交联，该共价交联可被机械力破坏，从而导致自由基的机械化学生成，可通过从外部供应其他单体和交联剂来构建新的网络。

图4（A）是通过代谢循环肌肉如何变得更大和更强壮的示意图。（B）当施加机械刺激时，组织可以恢复或显示出改善的机械性能（红色箭头），尽管这种组织最初被削弱（紫色箭头）。绿色框概述了一个机械化学循环。（C）首先施加机械应力以破坏脆性网络（蓝色），从而导致生成可以触发单体聚合以形成新网络（橙色）的机械力学材料。在整个过程中，高度可拉伸的聚合物网络（粉红色）保持了水凝胶网络的完整性。

2.2非共价物理双网络水凝胶

经典的共价DN水凝胶的主要缺点是，由于牺牲性的共价键无法重整，因此在遭受较大的机械变形时，材料不可逆转且永久性损坏。因此，材料的整体机械性能将下降。

2.2.1杂化DN水凝胶

众所周知，化学交联的DN水凝胶的高机械性能是基于牺牲变形时来自第一个刚性聚合物网络的共价键。

2.2.1.1基于金属离子配位的DN杂化水凝胶

特定金属离子（例如Zn2+，Cu2+，Ca2+，Al3+，Ba2+，Fe2+和Fe3+）可与能够提供孤对电子的配体形成配位键，并且这些类型的金属配位键从快速，可逆的缔合和解离过程到几乎不交换的惰性强相互作用，涵盖了广泛的相互作用强度。最近，文献中充分记录了金属配体配位用于合成坚韧，高拉伸性和自修复生物材料的用途。

Song和同事报告了一种基于藻酸盐-Ca2+和PAAm的高弹性生物活性杂化DN水凝胶，可以通过3D打印进行处理。水凝胶可以保护脑组织，并为骨间充质干细胞输送营养，从而促进增殖和成骨分化。在存在钙离子的情况下，由于形成羧酸根基团的Ca2+交联，DN水凝胶的可拉伸性大大提高，而总体机械性能得到改善。这种杂化DN水凝胶还被证明具有生物活性，并在经历安全的降解途径时可促进颅骨再生，从而避免第二次手术的风险并使患者的不适感降至最低（图5）。

图5（a）用于藻酸盐-Ca2+ PAAm杂化DN水凝胶支架的合成策略。（b）用混合DN水凝胶治疗的严重外伤性脑损伤的示意图。

2.2.1.2基于氢键的DN杂化水凝胶

即使单个氢键很弱，较大的氢键团也可作为DN水凝胶中的“牺牲键”。但是，必须考虑到氢键在水性环境中不是很稳定，除非它们位于疏水口袋中。

2.2.1.3基于疏水相互作用的杂化DN水凝胶

疏水缔合在自然界无处不在，并且例如对于细胞膜，蛋白质折叠以及水中的许多其他生物组装至关重要。在文献中很好地记录了使用疏水缔合用于水凝胶的最新进展。

2.2.1.4基于主-客体相互作用的杂化DN水凝胶

客体-客体的络合是通过将客体分子包含在大环主体中而发生的，例如，冠醚，环糊精，葫芦等。尽管在动态单网络水凝胶的合成中广泛使用了宿主与客体的相互作用，但它们在DN水凝胶中作为物理“牺牲键”的应用仍然很少。最近，Burdick及其同事报道了基于DN-环糊精与金刚烷官能化的透明质酸之间形成的物理超分子网络以及基于甲基丙烯酸透明质酸和二硫苏糖醇（DTT）共价交联的第二共价网络的杂化DN水凝胶的构建（图6）。共价键和主体-客体相互作用的结合使得能够获得具有自愈性和可调机械性能的DN水凝胶。与单网络水凝胶相比，杂化DN水凝胶在20％和100％的硫醇：甲基丙烯酸酯比例下分别显示出五倍和三倍的放大倍数，显着增加了破坏应力，韧性和弹性模量。最重要的是，DN水凝胶在变形后6
s内显示出非常好的和快速的恢复，只有很小或局部的缺陷。此外，独特的可注射，承重和与细胞相容的特性使DN水凝胶成为生物医学应用和组织工程的有希望的支架。

图6不同类型水凝胶的示意图，包括通过金刚烷修饰的透明质酸（Ad-HA）和β-环糊精修饰的透明质酸（CD-HA）通过客体交联而形成的客-主体（GH，绿色）水凝胶；一种共价交联的MeHA水凝胶，其通过将甲基丙烯酸化的透明质酸与DTT的迈克尔加成而制备。通过使用DTT作为交联剂，通过化学交联CD-HA和Ad-HA形成的客主双网络水凝胶（GH-DN）；以及通过使用DTT作为交联剂，将金刚烷改性的甲基丙烯酸HA（Ad-MeHA）和β-环糊精改性的甲基丙烯酸HA（CD-MeHA）的客-主体配合物进行化学交联而合成的MethGH
DN水凝胶。

2.2.2物理DN水凝胶

尽管事实证明混合DN水凝胶具有良好的机械强度和韧性，但由于聚合物链扩散缓慢，因此它们的自修复通常无效。另外，由于化学交联网络中不可避免的共价键的断裂，无法完全抑制不可逆损害。因此，设计和合成了新一代的物理DN水凝胶，其中两个网络都是基于两种正交类型的非共价相互作用形成的，以制造坚韧而快速的自主自修复水凝胶。与共价DN水凝胶和杂化DN水凝胶相反，物理DN水凝胶基于两个网络中的“可逆链缔合-解离”机理来实现其韧性和自修复/恢复特性。这样，两个物理交联的网络都可以在物理DN水凝胶变形期间参与能量耗散。

2.2.2.1基于金属离子配位的物理DN水凝胶

生物学系统已经进化为利用金属离子配位的高亲和力，例如贻贝底线中的儿茶酚配体和Fe3+的配位，利用DOPA部分形成基于Fe3+-儿茶酚的交联键，从而防止裂缝形成并在井下提高可采性。潮汐和波浪反复出现高应变。受这种天然系统的启发，可逆性和非共价金属离子配位作为一种牺牲键来制造具有高机械强度和韧性的物理DN水凝胶的方法越来越受到关注，该水凝胶具有一些其他所需的机械性能，例如加工性，动态适应性和Li和同事通过简单的一步制备高强度，高韧性和坚固性的海藻酸钠/聚（丙烯酰胺-丙烯酸/Fe3+（SA/P（AAm-co-AA））DN水凝胶Fe3+-COO-双重交联策略（图7）。所得的由2
wt％SA和5 mol％AA组成的DN物理水凝胶表现出良好的机械性能，拉伸强度和应变分别高达3.24 MPa和1228％。可逆的多个非共价键使水凝胶能够实现其他一些有趣的特性，例如抗疲劳性，自恢复，形状记忆，pH触发的凝胶-溶胶转变和修复能力以及3D打印可加工性。

图7藻酸钠/聚（丙烯酰胺-丙烯酸共聚物/Fe3+（SA/P(AAm-co-AAc)）DN水凝胶制剂的示意图。辐照包含SA，AAm，AAc和UV引发剂（KA）的初始溶液混合物，以形成初步水凝胶（p-水凝胶）。随后将对位水凝胶浸泡在Fe3+溶液中以形成对位水凝胶。

2.2.2.2基于氢键的物理DN水凝胶

从双链DNA中的氢键相互作用中汲取灵感，氢键已用于制备高性能DN水凝胶。

2.2.2.3基于疏水相互作用的物理DN水凝胶

自然界中的许多生物系统中都存在疏水相互作用。最近的研究表明，疏水缔合可在制备坚韧且可自愈的DN水凝胶时充当可逆的链缔合-解离网络。

为了提高基于水凝胶的传感器的机械强度，Gao及其同事将SiO2-g-PBA乳胶颗粒结合到了DN水凝胶物理网络中，从而制备了用于监测人体运动的应变传感器。DN水凝胶物理网络由一个基于疏水交联的核-壳杂化PAAm乳胶颗粒和Ca2+交联的藻酸盐第二网络。当这些杂化DN水凝胶拉伸后，核-壳杂化乳胶颗粒的解离使能量耗散。所得水凝胶显示出优异的机械性能，断裂应力约为1.0
MPa，断裂应变为2400％，韧性为10 000 kJ m-3。此外，Ca2+藻酸盐网络提供了导电性，从而可以将物理DN水凝胶用作电子传感器，以实时监测人类活动，例如手腕，肘部，颈部以及膝盖运动（图8）。

图8具有双重物理交联网络的疏水缔合的交联PAAm（HPAAm）–HLP /藻酸盐–Ca2+
DN水凝胶的合成。将杂化的SiO2-g-聚（丙烯酸丁酯）乳胶颗粒（HLPs）和甲基丙烯酸月桂酯（LMA）引入十二烷基硫酸钠（SDS/NaCl水溶液中，并在室温下搅拌3小时。疏水链段可以通过疏水相互作用聚集在HLP的壳上，并在表面活性剂存在下稳定。随后，将丙烯酰胺（AAm）和藻酸钠添加到溶液中，并将获得的混合物再搅拌2小时。加入过硫酸钾（KPS）和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（TMEDA）并在35°C下搅拌6
h，然后加入预定量的Ca2+作为第二交联剂，即物理DN 获得水凝胶。

2.2.2.4基于主-客体相互作用的物理DN水凝胶

尽管宿主与客体之间的相互作用作为超分子化学和先进材料的驱动力而受到了广泛关注，但大多数将其用于超分子水凝胶的研究仅限于制备物理单网络水凝胶和双交联单网络水凝胶。

参考文献：

doi.org/10.1039/D0MH01514H

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