喜新厌旧，是海马体CA2的天性

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文献：Donegan, M.L., Stefanini, F., Meira, T. et al. Coding of social novelty in the hippocampal CA2 region and its disruption and rescue in a 22q11.2 microdeletion mouse model. Nat Neurosci 23,
1365 – 1375 ( 2020 ) .

DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00720-5

导读作者：Veronica

社会记忆一直是社会行为中很重要的一部分，我们每天和很多人打交道，不仅要结识新面孔，也要记住老面孔。在精神分裂症和躁郁症患者中，社会记忆缺失可能与海马体的异常有关，其中以海马体的 CA2 区域尤为特别。CA2 区域究竟有什么 " 特异功能 "？为了回答这个问题，一群来自哥伦比亚大学的研究者记录了小鼠在不同社交环境下 CA2 神经元的放电信息。

在实验中，研究者让小鼠依次进入五个不同陈设的房间（每个房间分为左中右三个室，小鼠可以在三个室中自由探索），并同时记录 CA2、CA1
区域的神经元活动。这五个房间分别设置为（１）没有任何陈设（空房间阶段）；（２）左右室各放两个完全相同的杯状笼子（新物体阶段）；（３）左右两室的杯状笼子里各放一只与实验小鼠同窝出生的熟悉小鼠（熟悉社交第一阶段）；（４）一室笼子里放熟悉小鼠，另一室则放它从没见过的陌生小鼠（新社交阶段）；（５）同（３）（熟悉社交第二阶段）。

- Donegan et al., Nat Neuroscience -

通过测量 CA2 在这五个房间中的放电情况，研究者发现，和 CA1 相比，尽管 CA2 也能编码一定的空间信息，CA2 神经元对空间位置的选择性更低，所包含的空间信息量也更少。不仅如此，CA2 的位置野（place field）也常常随着五个房间陈设的变化而改变，在空间上很不稳定，即使在相同的社交刺激下（房间３和房间５），两者在空间上的放电情况也依然相差甚远。

既然CA2 并不能很好的编码空间位置信息，那它是否编码其他信息呢？为了回答这个问题，研究者利用机器学习的方法解码五个不同房间的环境信息，结果发现，用 CA2 区的神经元的群体放电信息训练的线性分类器可以很好地分辨出这五个阶段。有趣的是，20% 的 CA2 的神经元放电频率在社交阶段（第三至第五阶段）显著高于无社交的阶段（第一和第二阶段），尤其是在与陌生小鼠社交的时候，CA2
的放电频率远高于与熟悉小鼠社交时的放电频率。如果用 CA2 的神经元群体放电信息训练线性分类器，分类器则能很好地分辨出小鼠是正在与熟悉小鼠社交，还是与陌生小鼠社交——这些都是 CA1 的神经元无法做到的。

既然 CA2 更倾向于编码社交信息，那么精神性疾病中的社交记忆障碍是否与 CA2 神经元有关呢？为了回答这个问题，研究者用同样的方法记录了 Df ( 16 ) A+/- 突变鼠 CA2 神经元在五个房间中的放电活动。Df ( 16 ) A+/- 突变鼠是人类 22q11.2 微缺失的小鼠模型。据统计，含有 22q11.2 微缺失的人群罹患精神分裂症的概率是正常人群的 30 倍。神奇的是，Df
( 16 ) A+/- 突变鼠的 CA2 神经元竟然和 CA1 神经元更 " 相像 "：不仅 CA2 编码的空间位置信息变得和 CA1 一样多，对不同房间的环境信息也变得和 CA1 一样少了，CA2 甚至还失去了分辨陌生小鼠和熟悉小鼠的能力。

图 2：spadin 给药后，突变小鼠在与熟悉小鼠和陌生小鼠社交时 CA2 放电频率的变化（左）和线性分类器在不同基因型、不同情境下的解码正确率（右）

- Donegan et al., Nat Neuroscience -

不仅如此，研究者还发现在 Df ( 16 ) A+/- 突变鼠中 CA2 神经元的整体放电活动都比野生型小鼠更低。这大概是因为 Df ( 16 ) A+/- 突变鼠 CA2 神经元的钾离子通道 TREK-1 的过分活跃，导致 CA2 神经元处于超极化水平的静息状态的缘故。

那么，如果抑制 TREK-1 的活性，是否可以使 CA2 的表型恢复原状呢？果然，在给突变鼠注射 TREK-1 的拮抗剂 spadin 后，CA2 神经元的放电频率恢复到了正常水平。不仅如此，注射过 spadin 的突变小鼠 CA2 包含的空间位置选择性也变得和野生型小鼠一样低，而在陌生小鼠旁边时的放电频率也重新高过了在熟悉小鼠旁边时的放电频率——spadin 让 CA2 重新找回了自己。