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治療阿爾茲海默癥Science研究揭示新思路給神經突觸搭橋

2020-9-6 21 9/6

治療阿爾茲海默癥 ,Science研究揭示新思路:給神經突觸搭橋

如何治療阿爾茲海默癥?科學傢發現瞭一種新方法,他們讓“興奮性突觸”在腦中新生,極大程度地緩解瞭生病小鼠的癥狀。

突觸傳遞大腦信號

大腦中的神經信號,需要通過突觸進行傳遞。突觸是神經系統的基本功能單位,通常由突觸前膜、突觸間隙和突觸後膜構成。突觸前膜釋放一類被稱為“遞質”的化學物質,遞質與突觸後膜上的受體結合,從而將信號從一個神經元傳遞給下一個神經元。

神經遞質(黃色)從突觸前膜釋放,經過突觸間隙之後,與突觸後膜上的受體(藍紫色)結合 | scientificanimations.com

突觸有兩個重要的類型:興奮性突觸和抑制性突觸。興奮性突觸可以使神經元被激活,抑制性突觸則相反。突觸的數量和狀態並非穩定不變,它們在不斷地生成和消亡,這兩種突觸的平衡決定瞭大腦能夠擁有正常的學習、記憶等能力。

很多神經疾病都伴隨著兩種突觸失衡的情形,如阿爾茲海默癥、自閉癥、精神分裂癥等等。阿爾茲海默癥中,就有興奮性突觸大量減少的現象;如果能夠讓興奮性突觸重新產生,是不是就可以緩解這種神經退化疾病的癥狀瞭?

給突觸搭個橋

突觸的形成和功能維持,需要一些存在於突觸間隙的支架蛋白參與其中,比如 NP1 蛋白和 Cbln1 蛋白。在興奮性突觸中,NP1 蛋白會與突觸後膜上的受體相互作用,參與神經遞質的傳遞過程;Cbln1 蛋白則能與突觸前膜的外伸蛋白相連,誘導形成前膜所在的結構。

合成的CPTX(藍色)可以給突觸搭一座橋 | 參考文獻[1];漢化:Insulindian

也就是說,Cbln1 蛋白和 NP1 蛋白分別能與突觸前膜和突觸後膜相作用。如果將這兩個蛋白各自發揮功能的結構域連接起來,那就像給突觸搭瞭一座橋梁——其中,Cbln1 的部分可以誘發突觸前結構形成,並與突觸前膜相連;NP1 的部分則與後膜上的受體相連,誘導產生完整的突觸後膜。這樣連接之後,相當於產生瞭新的興奮性突觸,並能使其穩定不易消亡,具有正常的功能。

通過合成生物學的方法,研究者用 Cbln1 和 NP1 的功能結構域合成瞭這樣的蛋白,並將其命名為CPTX。

生病小鼠得到恢復

研究者首先在體外培養的神經元細胞上測試瞭 CPTX 的效果,發現相比空白對照和隻加入 Cbln1,加入 CPTX 可以誘導產生更多新的興奮性突觸。

對於患有阿爾茲海默癥的小鼠,在與記憶形成相關的海馬腦區中註射 CPTX,小鼠海馬神經元的突觸數量恢復到瞭正常水平;記錄神經元的電活動發現,註射 CPTX 的小鼠,其海馬神經元有更多興奮性的反應,這說明CPTX 確實誘導新生瞭很多功能正常的興奮性突觸。另外,在空間記憶測試和場景恐懼記憶測試中,註射過 CPTX 的小鼠也有瞭更好的表現,這說明它們的學習記憶能力得到瞭改善。

註射CPTX後,小鼠的運動能力得到改善 | 參考文獻[1]

除此之外,研究者還使用瞭脊髓損傷的小鼠進行實驗,這種小鼠的脊髓被剪斷瞭一半。註射 CPTX 之後,這些小鼠產生瞭新的興奮性突觸;而且,單次註射之後,小鼠的運動能力在超過 7 周的時間內都得到瞭很大程度的恢復。

這項研究發表於最近的《科學》雜志上。這是首次使用人工合成的蛋白質,實現瞭對阿爾茲海默癥小鼠癥狀的緩解。這種設計思路在藥物開發中可能具有巨大潛力,不過距離真正的臨床應用還非常遙遠。

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參考文獻

[1] Suzuki K, Elegheert J, Song I, et al. A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits[J]. Science, 2020, 369(6507).

[2] Dejanovic B, Huntley M A, De Maziere A, et al. Changes in the Synaptic Proteome in Tauopathy and Rescue of Tau-Induced Synapse Loss by C1q Antibodies.[J]. Neuron, 2018, 100(6).

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